息宁控释片治疗帕金森病患者症状波动和运动障碍临床分

Bob_Deng

	韦文科 （ 广西柳州市人民医院， 广西医科大学第五附属医院神经内科， 广西柳州545001） 摘 要：目的 探讨息宁控释片（ Sinemet- CR）对帕金森病（ PD）症状波动、运动障碍的疗效。方法 根据用药不同将确诊为PD 的63 例患者分成息宁控释片组和多巴丝肼组，观察治疗1 个月、6 个月的效果。结果 息宁控释片对PD 症状波动和运动障碍特别是剂末现象、剂峰多动、开） 关现象有效，总有效率分别为95. 24%、1 00. 00% 和87. 50%, 高于多巴丝肼组的37. 50%、58. 33%和66. 67%（P < 0. 01 或0. 05）。结论 息宁控释片治疗PD 伴症状波动、运动障碍有效，但是对晚期PD 患者运动障碍无效。 　　关键词： 帕金森病； 症状波动； 运动障碍； 息宁控释片 　　迄今， 左旋多巴（ L- Dopa） 类药物替代治疗仍是对帕金森病（ Parkinson disease, PD） 最有效的方法[ 1] , 但是在服用2~ 5 年常出现疗效逐渐减退、症状波动、多动症和精神症状等现象， 症状波动和运动障碍包括剂量高峰多动症， 剂末现象、开） 关现象、晨僵、肌张力障碍、痛性痉挛等。剂量高峰多动症常出现在服药后2~ 3h 后， 它可能与用药过大或受体超敏有关； 剂末现象是指每次服药一段时间后由于有效药物浓度降低时症状加重， 直到下次服药后好转， 是可预知的。“开—关现象 ”是指左旋多巴治疗数年后疗效减退，出现一种运动波动，“开”的时相帕金森症状减轻，“关”的时相症状加重。开关现象有时与药物剂量无关， 而且常不能预知[ 2] 。为了解决上述问题， 常加服多巴胺受体激动剂，但是多巴胺受体激动剂常有明显胃肠道反应、体位性低血压和精神症状等副作用。我科于2004 年1 月~ 2006 年1 月应用息宁控释片（ sinemet- CR） 治疗PD 患者长期服用多巴丝肼出现的症状波动和运动障碍， 现报道如下： 　　1 对象和方法 　　1. 1 研究对象 我院确诊为PD 并纳入分析的病例共63 例，其中男48 例， 女15 例。年龄40~ 82 岁，平均63. 5 岁，病程2~ 18 年，平均8. 5 年。Hoehn- Yahr 分期： 2期39 例，3期13例，4期和5期11 例。起始治疗药物为多巴丝肼，疗程超过2年，出现症状波动和运动障碍， 均行头颅CT 检查和（ 或） MRI检查排除脑血管意外， 入选病例符合下列标准：（1）缓慢起病；（2）具有静止性震颤、强直、运动减少3项中至少2 项； （3）左旋多巴治疗有效， 应用多年后出现症状波动和运动障碍；（4）尽量排除其他具有PD 症状的帕金森综合征和帕金森叠加综合征。根据用药不同分为息宁控释片组和多巴丝肼组。两组男女构成、年龄、病程、Hoehn - Yahr 分期比较差异均无显著性， 具有可比性， 见表1。 　　1. 2 方法 　　所有入选患者进行6 个月的观察治疗， 其中又分两期，前2 个月称为剂量调整期，后4 个月为双盲期。前2 个月两组均服用息宁控释片和多巴丝肼普通片。前1 个月调整多巴丝肼到有效剂量， 然后在第2 个月用同样方法将息宁控释片调整到最有效的剂量。剂量调整结束后就进入双盲治疗期共4 个月。双盲治疗期息宁控释片组服用息宁控释片和多巴丝肼安慰剂， 而多巴丝肼组服用多巴丝肼普通片和息宁控释片安慰剂。在整个剂量调整和治疗过程中进行详细的病史询问、神经系统检查、各种化验检查， 观察治疗效果和副作用及注明停药原因等。对患者已经服用的非左旋多巴类的抗震颤药物维持剂量。所用息宁控释片剂量为50/ 200, 多巴丝肼普通片为25/ 100 和50/ 200。 　　2 结果 　　2. 1 症状波动发生率及类型 63 例患者中共产生症状波动36 例， 症状分别为剂末现象、开—关现象和剂峰多动等。息宁控释片组对剂末现象、剂峰多动症、和开） 关现象的总有效率分别为95. 24%、1 00. 00%和87. 50%, 高于多巴丝肼组的37. 50%、58. 33%和66. 67%（ P 分别为0. 0002、0. 003、0 . 02, P <0. 01 或0. 05） 。两组晨僵总有效率分别为68. 18%和66. 67%,差异无显著性（ P = 0. 92, P > 0. 05） , 见表2。 　　2. 2 运动障碍发生率及类型 63 例患者中， 共产生运动障碍11 例（ 17. 46%） , 息宁控释片组5 例， 多巴丝肼组6 例， 主要类型为肌张力障碍。其中10 例（ 15. 87%） 中有8 例（ 12. 70%） 为关期肌张力障碍； 2 例（ 3. 17%） 单相（ 剂峰） 肌张力障碍； 多发生在夜间或晨起， 位于小腿、足部和面部。1 例（ 1. 59%） 为双相肌张力障碍。息宁控释片组2 例在服用该药后症状缓解， 有效率为33. 33%。多巴丝肼组在减少剂量后有2 例稍微缓解， 有效率为40. 00%。继续服用多巴胺剂运动障碍缓解无明显变化。 　　2. 2 运动障碍发生率及类型 63 例患者中， 共产生运动障碍11 例（ 17. 46%） , 息宁控释片组5 例， 多巴丝肼组6 例， 主要类型为肌张力障碍。其中10 例（ 15. 87%） 中有8 例（ 12. 70%） 为关期肌张力障碍； 2 例（ 3. 17%） 单相（ 剂峰） 肌张力障碍； 多发生在夜间或晨起， 位于小腿、足部和面部。1 例（ 1. 59%） 为双相肌张力障碍。息宁控释片组2 例在服用该药后症状缓解， 有效率为33. 33%。多巴丝肼组在减少剂量后有2 例稍微缓解， 有效率为40. 00%。继续服用多巴胺剂运动障碍缓解无明显变化。 　　3 讨论息宁控释片药代动力学研究阐明其优点是避免出现峰值和低谷， 在治疗窗内维持的时间延长， 这样可以避免因峰值出现多动症和低谷时的少动。由于这种优点， 息宁控释片可用来治疗因长期服用左旋多巴而出现的症状波动， 如开） 关现象、剂末现象、剂峰多动和晨僵等。息宁控释片组对剂末现象、剂峰多动、和开） 关现象总有效率分别为95. 24%、100. 00% 和87.50%, 高于多巴丝肼组的37. 50%、58. 33% 和66. 67%（ P< 0. 01 或0. 05） 。晨僵在两组中差异无显著性， 总有效率分别为68. 18%和66. 67%。因息宁控释片药物释放缓慢、生物利用率低， 有部分患者早晨服用后感晨僵加重， 而且持续时间延长，早晨加服多巴丝肼能较快地改善患者的症状。 　　本组63 例患者出现运动障碍11 例， 发生率为17. 46%; 症状波动36 例， 发生率为57. 14%, 与国外报道有一定差别。 　　Schr ag 等 报道在以社区为基础的调查中发现，87 例接受左旋多巴治疗的患者， 运动障碍和症状波动发生率分别为28%、40%。Ahlskog[ 4] 研究发现经过左旋多巴治疗4~ 6 年， 症状波动发生率约为40%, 运动障碍略低于40%。本组研究治疗时间< 5 年症状波动发生率为38. 89%, 与该结果相符合， 运动障碍发生率为8. 33%, 低于该结果。国内刘春风 认为随着治疗时间的延长， 运动综合征的发生率显著提高， 与病程、治疗时间有密切关系。吴南等综述左旋多巴诱发的运动障碍与下列因素有关：(1) 多巴胺能神经活动相对过高， 可能存在两种多巴胺系统， 一种负责运动功能， 另一种负责运动障碍。进一步研究基底核中调制突触传递的机制病变， 可能对如何治疗运动障碍有新的启发。(2)内源性鸦片样肽水平过高， 传导紊乱导致了基底核、额叶的活动过度。皮质纹状体可塑性改变。这些变化是否参与治疗的副作用， 是否会引起运动障碍， 尚无定论。应用息宁控释片长效制剂或连续给予短效制剂（ 左旋多巴） 可治疗运动障碍， 即便发生症状也极为轻微， 但是效果不太稳定。Stefani 等认为， 间接途径给药缺乏明确证据。总之， 息宁控释片比多巴丝肼普通片在治疗PD 症状波动效果有优越性， 在治疗运动障碍效果不太稳定， 尤其在病程后期出现全身肌张力增高时无效。