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冯涛:进展期帕金森病的治疗策略

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发表于 2017-5-25 06:11:42 | 显示全部楼层 |阅读模式
                                 冯涛:进展期帕金森病的治疗策略
                                           首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心 冯涛

据统计,全球有大约450万帕金森病患者,近一半在中国。中国目前已有220万的帕金森患者。我国60岁以上的老年人超过1%患有帕金森病,65岁以上的老年人口中大约有1.7%的人患有帕金森病,70岁患病率达3%~5%,是继肿瘤、心脑血管病之后中老年人口的“第三杀手”,而且每年新发病例近十万人。2015年4月11日是第19个“世界帕金森病日”,今年的主题是:科学治疗,律动生活。本报特邀著名帕金森病专家冯涛教授,就帕金森病的治疗作一述评,以飨读者。

帕金森病(PD)治疗策略的主要决定因素包括主要症状的类型、特点和程度。而主要症状则取决于疾病的进程,且个体差异较大。有病理研究报道,PD患者在发病4年后黑质多巴胺几乎全部丢失,进入进展期,因此进展期PD面临着多项治疗难题,比如疾病进展所出现的运动及非运动症状加重的治疗,相关运动及非运动并发症的治疗。随着疾病的进展,运动障碍进一步加重,出现姿势步态障碍加重,并且发生跌倒,出现难治性震颤,以及出现痴呆、精神症状、体位性低血压、排尿障碍等非运动症状。疾病进展也同时是导致运动并发症的主要因素。疾病的中期可出现剂量相关性的剂量波动(剂末现象),疾病晚期可出现与剂量不相关的不可预测的症状波动和异动症。因此,需基于有循证医学证据的指南制定进展期PD的治疗策略。

运动并发症的治疗

剂末现象是指每次用药的有效作用时间缩短,症状随血药浓度发生规律性波动。不同研究报道剂末现象的发生率不同,但是可以看出,剂末现象的发生率随着病程进展而增加。有关stalevo在PD患者中缓解运动障碍的评估(STRIDE-PD)研究发现,剂末现象的危险因素包括发病年龄低(受脉冲样刺激影响更大);高评分[包括帕金森病综合评分量表(UPDRS)中日常生活能力评分以及运动障碍评分](疾病程度是剂末现象的内因);女性[可能是体重低因素导致单位体重的左旋多巴(LD)剂量过高有关];高LD剂量(LD的剂量是剂末现象的独立危险因素,日剂量400 mg以内相对安全)。因此,剂末现象的发病机制及病因可能一方面取决于疾病进展,包括疾病程度和病程;另一方面则与治疗相关,包括LD累积剂量,特别是单位体重LD剂量和LD用药时间,以及LD开始治疗的时机、多巴胺等非LD类多巴胺能药物。有报道发现,运动并发症与LD应用时机无明确相关,与病程及LD单位体重剂量相关。

2013版《欧洲神经病学联盟(EFNS)指南》对于剂末现象的治疗推荐:
(1)调整LD给药次数:在运动波动的早期此方法可能有效,增加LD日剂量,远期可能进一步加重LD相关的运动并发症。
(2)加服茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂或者B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂:两类药物可减少每天关期1.0~1.5 h。唯一的直接比较研究显示,恩他卡朋与雷沙吉兰在改善剂末现象方面无显著差异。托卡朋虽然疗效优于恩他卡朋,但由于潜在的肝毒性,因此只宜在其他方法无效时使用。雷沙吉兰不宜在司来吉兰的基础上加服,可出现心血管方面严重的不良反应。
(3)加服多巴胺受体激动剂:非麦角类多巴胺受体激动剂是一线药物。麦角类是二线药物。迄今无证据显示,某种多巴胺受体激动剂优于其他种类的多巴胺受体激动剂。对于某些患者从一种多巴胺受体激动剂转换为另一种可能有效。注意多巴胺受体激动剂的剂量——疗效关系。
(4)加服金刚烷胺或者抗胆碱能药物。对于严重的运动波动,首先试用上述口服药物方法的疗效,如果已经试用上述方法,对于严重的可预测运动波动依然无效,建议持续性多巴胺能刺激治疗严重运动波动。推荐采用下列方法:丘脑底核脑深部电刺激(STN-DBS);皮下阿朴吗啡注射;经空肠LD/卡比多巴凝胶输注。

不可预测的开-关现象的治疗

不可预测的开-关现象是指突然缓解(开期)与加重(关期)之间波动,它们的发生与LD的给药时间无关。其主要特点是与药物剂量无明确相关,发生具有随机性。对于剂末现象,有效的口服药物方法是否对于不可预测的开-关现象也有效尚缺乏证据。2011版EFNS指南建议口服LD分散片可以改善延迟开期;2013版EFNS指南提出了对于PD合并“开-关现象”的治疗建议:STN-DBS对于不可预测的开-关波动有效。

异动症的治疗

异动症常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作,可累及头面部、四肢、躯干。异动症主要有3种形式:剂峰异动症、肌张力障碍、双相异动症。异动症的危险因素包括:发病年龄低(受脉冲样刺激影响更大);高LD剂量(异动症发生率与LD剂量正相关的线性关系);体重轻、女性(单位体重的LD剂量);高评分(即UPDRS中日常生活能力评分)。

剂峰异动推荐治疗:减少LD剂量,减少或停服MAO-B抑制剂或者COMT抑制剂,加用金刚烷胺,STN-DBS,加服不典型抗精神病药,阿朴吗啡皮下持续输注,经皮空肠输注LD。

双相异动症推荐治疗:双相异动难以治疗,缺乏研究证据。STN-DBS对于双相异动有疗效,可以增加LD的剂量和给药次数,进一步的选择是剂量更大、次数很少的LD,最后的选择是试用阿朴吗啡和经空肠输注左旋多巴。

严重震颤的神经调控治疗

脑深部电刺激(DBS)治疗PD震颤的靶点是丘脑腹中间核(VIM)与STN(STC通路)。VIM的DBS治疗能有效抑制PD患者的震颤,已于1995年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。STN是新近选用治疗PD的刺激靶点,位于连合间线AC-PC中点旁开12 mm,AC-PC平面下2~3 mm。研究结果提示,STN刺激可以减少PD患者的LD用量,部分患者甚至可以停药,提示STN刺激可能具有减缓或者逆转PD病程的作用。

步态障碍与跌倒的神经调控治疗

DBS治疗步态障碍与跌倒的靶点:脑桥核(PPN)是步态相关脑网络的重要节点,PPN-低频DBS有望改善PD的步态障碍。

非运动症状的治疗

(1)痴呆的治疗:可加用胆碱能抑制剂、金刚烷胺。
(2)精神症状的治疗:控制诱发因素;减量抗PD的相关药物;加用非典型抗精神病药物;可加用胆碱能抑制剂。
(3)体位性低血压的治疗:高盐饮食;抬高床头;穿弹力袜;注意餐后的影响;加用米多君治疗。
(4)疼痛的治疗:LD和多巴胺受体激动剂可改善PD疼痛。
(5)非运动症状的波动:非运动症状的波动与运动症状的波动可能高度相关,大多数症状在关期加重,精神症状等常在开期加重。相应的治疗策略中,需要在治疗运动症状的同时调整开关期时间。

PD药物基因组学与精准医疗

以个人基因组信息为基础,结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息。为患者量身设计出最佳治疗方案,以期达到治疗效果最大化和不良反应最小化的定制医疗模式。

小结

进展期PD治疗面临的问题主要包括疾病的进展与长期治疗相关并发症以及运动障碍与非运动症状的共同影响两方面。进展期PD治疗策略包括药物治疗和神经调控治疗。药物治疗方面给予持续性多巴胺刺激治疗以及药物基因组学研究是精准治疗的方向。神经调控治疗方面,DBS是进展期PD的有效方法,治疗靶点的选择需考虑不同PD亚型的脑代谢模式、脑功能连接的差异。




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