【转】重视帕金森病的蛋白质饮食管理
摘要：概述了蛋白质饮食管理对改善帕金森病患者症状波动的理论依据、临床效果和副反应，并对其在临床上的使用提出了具体建议。关键词：帕金森病；症状波动；饮食；蛋白质
一、背景
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是老年期常见的神经变性病，病因未明，缺少修复性治疗手段，对症治疗仍是目前可以获得的主要手段。左旋多巴是目前公认的治疗帕金森病最有效的药物，也是中晚期患者必然的治疗选择。然而，在经历5～10年的治疗之后，50%~80%的患者将出现症状波动(“开-关”现象)和异动症等运动并发症。其中，无法预测“关”期的突然出现，常常导致患者的日常生活能力和生活质量受到严重影响。如何改善左旋多巴长期治疗过程中的运动波动，是PD治疗领域面临的重大挑战之一。
二、蛋白质饮食对左旋多巴疗效的影响
运动波动的发生与多种原因有关，其中饮食蛋白质构成是运动波动的重要、可调控的因素。研究发现，在左旋多巴摄入不变的前提下，食用高蛋白质饮食后，患者血浆内的长链中性氨基酸（large neutral amino acid,LNAA）的浓度增高，引起患者对左旋多巴的反应减弱，症状加重。蛋白质饮食对左旋多巴药效的这种影响，可能有两方面的原因：一方面，食物中所含的蛋白质与左旋多巴在小肠竞争，导致左旋多巴的吸收减少。有研究表明，饮食因素可以使左旋多巴在血浆中的浓度峰值降低29%，吸收时间延缓34分钟。另一方面，LNAA与左旋多巴在通过血脑屏障时需竞争同一转运系统 。正电子发射断层成像（PET）显示，18F—Flurodopa在与氨基酸一起吸收时，其在大脑的摄取量是空腹时的三分之一。LNAA的瞬时血浆浓度可明显影响左旋多巴在这些患者中的药效。此外，随着PD进展，中枢神经系统中纹状体贮存多巴胺的能力下降，因而中晚期PD患者对短期内左旋多巴从外周进入中枢的速率变得更为敏感。
PD的蛋白质饮食管理策略也由此应运而生。这一策略旨在通过控制PD患者饮食中的蛋白质含量，减少LNAA对左旋多巴药效的影响，以缓解患者的运动波动。
三、控制蛋白质饮食对帕金森病治疗的影响
为减少饮食蛋白质对PD治疗的不利影响，主要可采用两种蛋白质饮食方案:一是低蛋白质饮食（Low-protein diet，LPD），即控制全天摄入蛋白质的总量；二是蛋白质再分配饮食（Protein-redistributiondiet, PRD），即将一天中的大部分蛋白质集中在晚餐摄入，并在早、中两餐中限制蛋白质的含量。研究表明，这两种策略均可改善症状波动。
1、低蛋白饮食
观察发现，摄入的蛋白质总量与左旋多巴疗效有直接关系。超过1.6g/kg/d的蛋白质摄入可加重患者症状；反之，将每天蛋白质总量控制在0.5～0.8g/kg/d以下的低蛋白饮食，可使左旋多巴的药效得到恢复，症状显著改善。Juncos指出，将PD患者的蛋白质摄入控制在摄取推荐量，即0.8g/kg/d以下，即可有效改善高蛋白饮食造成的症状加重。同时，在总量少于RDA的情况下，蛋白质的摄入如何分配，是否采取“少吃多餐”，并不影响患者的临床表现。由此可见，低蛋白饮食操作简单、易于理解、效果明显，症状波动尚不严重的患者值得尝试。
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2、蛋白质再分配饮食
对症状波动更严重的PD患者，其白天尤其是下午的运动功能通常较差，对日常生活能力及生活质量有显著影响。此时，蛋白质再分配饮食可能是一项更佳选择。它除了将全天蛋白质摄入控制在0.8g/kg/d以下，更将白天的蛋白质总量严格限制在7g，而在晚餐时才给予计划中余下的全部蛋白质。具体而言，蛋白质再分配饮食调整了白天和晚上的食物种类，在晚餐时给予患者肉类、奶制品、蛋类、豆类等蛋白质含量高的食物，而在早餐和中餐主要给予谷类食品（如米饭、面条、面包、饼干）、蔬菜、水果等低蛋白食物。
多项研究表明，蛋白质再分配饮食可显著改善PD患者的症状波动。蛋白质再分配饮食的疗效包括：消除高蛋白饮食导致的运动迟缓、显著增加患者的“开”期时长、改善运动功能（明显缩短定距步行时间并且改善运动评分）、降低残疾程度评分。进一步对比低蛋白饮食和蛋白质再分配饮食的效果可发现，二者均可显著提高患者 “开”期时间和运动评分，但蛋白质再分配饮食的作用更显著。
较长期随访发现，蛋白质再分配饮食可缓解患者的突然“关”期，使患者能更自由地安排日常生活，因而多数患者自觉获益并愿意长期坚持。不过，也有少数患者开始即对蛋白质再分配饮食反应不明显，或是蛋白质再分配饮食短暂获益后迅速消失,甚至有患者在蛋白质再分配饮食期间出现PD症状加重。不同患者对蛋白质再分配饮食反应的这种差异，可能与其症状波动病程、PD起病年龄及病程、左旋多巴治疗时间长短等因素有关。但这一问题目前尚无明确结论，有待进一步研究。
蛋白质再分配饮食在改善上述症状的同时，亦能减少抗PD药物的使用。具体而言，为减轻蛋白质再分配饮食期间出现的异动症，多数患者的左旋多巴剂量减少，其他辅助治疗药物也可有相应减少。更重要的是，药物减少并未导致临床症状的加重。
蛋白质再分配饮食除适用于症状波动患者外，还有人发现，在左旋多巴无反应的受试患者中，约86%对药物的敏感性通过蛋白质再分配饮食得以迅速改善，受试者的平均残疾程度评分降低51.5%。但该研究未说明这些患者是对左旋多巴治疗从未有过反应，还是取得过效果，只是随后药效逐渐减退。Riley等（1988）发现，在参加并完成研究的5名从开始使用左旋多巴时即无反应的帕金森病患者中，无1人对蛋白质再分配饮食有良好应答。提示蛋白质再分配饮食的作用在于促进曾经获得过、但在长期治疗后减退的对左旋多巴的反应，而那些对左旋多巴从无应答的患者则无增效作用。
3、低蛋白产品的使用
蛋白质再分配饮食策略的主要缺点是晚餐前的饥饿感，这与前两餐尤其是中餐的食物种类单一有关，这可能是患者无法长期依从的主要原因。有人设想利用为肾功能衰竭病人设计的低蛋白产品代替蛋白质再分配饮食策略的常规食物，希望在限制白天蛋白质摄入总量的同时保证食物的口味，提高患者对蛋白质再分配饮食的接受度。Barichella等发现，使用低蛋白产品的蛋白质重新分配饮食，能够比单纯控制蛋白质总量的低蛋白饮食更有效地控制患者的症状波动，且不引起睡眠减少和营养不良等情况。不过在Paré等的研究中，多数受试者认为低蛋白产品并无必要，主因是这些低蛋白产品价格昂贵，且口味不佳。总之，目前有关低蛋白产品使用的研究尚少，它是否可以达到设计初衷，即提高患者对蛋白质再分配饮食的接受度，还有待进一步观察。
4、控制蛋白质/碳水化合物比值
除低蛋白饮食和蛋白质再分配饮食外，尚可通过其他蛋白质饮食管理措施来改善PD的症状波动，但尚未引起足够重视。平衡蛋白质与碳水化合物比值的饮食，不仅可以保证PD患者的营养供给，同时碳水化合物的适量摄入可以促进胰岛素分泌，从而降低血浆LNAA水平、维持左旋多巴药效。Berry等发现，相较高蛋白-低碳水化合物和低蛋白-高碳水化合物的饮食而言，将蛋白质与碳水化合物的比例控制在5:1的“平衡饮食”能有效地减少LNAA和左旋多巴在血浆中的浓度波动，显著改善患者的运动表现。不过，对这种方法的研究尚少，其疗效有待进一步观察。
四、蛋白质饮食管理的副反应
尽管蛋白质饮食管理能显著改善症状波动，其在运动功能和营养状况两方面的副反应也不容忽视。这些副反应主要包括异动症、体重下降，以及可能存在的各种营养物质尤其是蛋白质的缺乏。这些问题如何控制，是否会影响到患者的营养状况及患者对蛋白质饮食管理的接受度，需要给予充分的关注。
1、异动症
随着蛋白质再分配饮食期间对左旋多巴反应的改善，患者的异动症亦相应加重。采取下调左旋多巴剂量，即时补充蛋白质，或调整碳水化合物与蛋白质摄入比例等措施，即可减轻异动症。此外，异动症的出现或加重通常并不影响患者运动功能的改善，蛋白质再分配饮食仍可促使患者总体改善（Patient global improvement ，PGI）评定分数显著提高。
2、体重与营养不足
无论是常规食物还是低蛋白产品，轻微体重下降是各种蛋白质再分配饮食研究中普遍存在的问题。与常规饮食相比，蛋白质再分配饮食带来的“关”期减少、运动功能改善、体力活动增加，以及异动症加重等变化，导致患者的能量消耗增加，是体重减轻的主要原因。此外，患者在蛋白质再分配饮食初期对该饮食不适应、蛋白质再分配饮食期间代谢率的提高也有一定影响。尽管在大部分研究中，蛋白质再分配饮食引起的体重减轻均较轻微，且患者均可保持理想体重，但Karstaedt等进行的一项为期平均3年的随访中，仍有两位患者因无法维持理想体重而终止蛋白质再分配饮食。因此，在实施蛋白质再分配饮食时须提醒患者注意在饮食中适当增加能量摄入，并定期监测体重变化，以防止长期治疗出现的体重过度减轻。
蛋白质再分配饮食是否会导致帕金森病患者营养物质的缺乏，则是另一个需要关注的问题。已完成的绝大多数研究中，患者在6周至10个月的随访中均未出现营养不良。Paré等对11个帕金森病患者在蛋白质再分配饮食期间的营养素摄入变化进行了监测，其中包括：蛋白质、碳水化合物、脂肪、钙、铁、钾、磷、维生素A、维生素C、维生素B1、核黄素、烟酸、叶酸及维生素B12。结果发现仅有钙摄入少于推荐摄入量，提示在蛋白质再分配饮食期间应注意钙的补充。Riley等进行的为期4周的研究中，33位患者中仅1例出现血清白蛋白浓度下降，提示蛋白质再分配饮食对患者的蛋白质营养情况无显著影响。
综上，蛋白质控制饮食对于患者体重与营养状况的影响在多数患者中并不严重。对患者进行必要的定期监测与适当的营养补充，是预防蛋白质再分配饮食导致的营养不良的关键。
五、关于蛋白质饮食管理的具体建议
建议PD患者在空腹时服用左旋多巴，通常为在餐前1小时或餐后2小时。
PD患者的蛋白质摄入推荐量为0.8g/天/kg体重以下。
对于症状波动严重的患者，可尝试白天蛋白质摄入量控制在7g左右、晚餐补足剩余全天蛋白质摄入总量的蛋白质重新分配饮食。
同时注意监测体重和营养状况。
作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院神经科。
全文刊载于《实用老年医学》2015年12月第29卷第12期。
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